七年坚持不懈人工合成云股市胰岛素登顶化学合成之巅

摘要:1958年,胰岛素化学结构的解析工作获得诺贝尔化学奖。《自然》发表评论文章说:合成胰岛素将是遥远的事情。 可


原标题:七年坚持不懈 人工合成胰岛素登顶学合成之巅

  1958年,胰岛素学结构的解析工作获得诺贝尔化学奖。《自然》发表评论文章说:合成胰岛素将是遥远的事情。

  可能是在同时,遥远的中国却正式开启了这个“遥远”的事情——人工合成胰岛素。

  几年后,由中国科学院生化所、有机所以及北京大学精干技术力量组成的中国团队成功将“遥远”锁定为7年。后来的《科学》杂志登载了题为《红色中国的胰岛素全人工合成》的数页长评。

  国际学界认为的遥远究竟有多远?一个完整的胰岛素分子由51个氨基酸组成,可以理解为51块“拼图”,但与实体拼图不同的是,每一块和另一块都可能由于化学键的“相互吸引”而结合,进而产生无限可能。研究者一面要“拦”着错的结合,同时还要探索促成对的结合的最佳条件。此外,对于化学合成多肽来说,“51”在彼时是个天文数字。

  重重困难让这个“遥远”遥不可及,然而,中国用7年的坚持不懈,通过人工合成胰岛素登顶化学合成之巅。

  蹚出一条“A、B”路

  这是一条被国外科学家从理论上证明不可能走通的路。“胰岛素是一个蛋白质,不仅分子量大而且结构非常复杂,分子中含有三对双硫(-S-S-)键。胰岛素合成涉及有机合成、化学与生物分析、生物活性等方面。其工作量之大、难度之高是生物化学与有机化学领域中前所未有的。”参与人工合成胰岛素研究工作的北京大学教授叶蕴华说。

  胰岛素的一级结构分子式看起来像个两层的“衣架”,最上面的提手是一个双硫键,上层链(A链)和下层链(B链)由两个双硫键连接。

  美国化学家考斯曼曾从相对概率的角度计算过,如果以A、B链为元件进行合成,A链与B链不仅可以A1B1的方式结合,而且可以AnBm等各种可能的方式结合,这使得A链与B链“随机碰撞”后有无限多种可能,相应地其中正确胰岛素结构的可能性就微乎其微。这样的证明以及其他尝试者的失败使得西方学界对于合成胰岛素持悲观的态度。

  悲观者往往正确,乐观者却往往成功。

  中国团队的乐观不是无源之水。叶蕴华回忆:1959年初上海生化所邹承鲁课题组的杜雨苍、张友尚等开始探索天然胰岛素的拆分与重组合。他们的拆、合研究经历了多次失败后,于1959年3月出现了好的苗头:重新氧化拆开后的胰岛素A、B链的混合物能表现出天然胰岛素0.7%—1%的活力。

  事实胜于雄辩。混合物的活力占比远比概率分析的高很多。通过在适当条件下氧化被还原的A链和B链,生物活力的恢复可达50%。在1961年发表的相关论文中,研究人员明确指出,佛冈foganglao本地,“充分苄基化了的胰岛素衍生物能恢复活力这一事实,说明可以通过人工合成的A链与B链最后合成胰岛素”。

  “从当时的国际学术环境看,虽然由于上世纪50年代的代表性工作使蛋白质合成成为当时世界生物化学领域的研究热点之一,但有关探索性工作还仅限于少数人在开展。人工合成蛋白质研究尚处在起步阶段。”中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所所长刘小龙表示,胰岛素的合成不仅是开创性工作,还是逆势而为的开创性工作。

  活性!活性!活性!

  1965年9月17日,上海市岳阳路320号牵动着参与这一研发工作的所有人的心,但能进入现场的却只有少数几人。

  “施溥涛代表北大,张伟君代表有机所与生化所杜雨苍等少数人进行实验,其他人只能在实验室外面等待结果。”叶蕴华仍然记得不能进入现场时的焦急心情。

  终于,杜雨苍走出了实验室,手中捧着晶莹透明的人工全合成牛胰岛素结晶。一张经典的照片记录了合成成功的情景,鬼魅药神,小白鼠在注射天然胰岛素和人工合成胰岛素后均发生惊厥,研究人员记录它们的惊厥时间和状态,小鼠的惊厥证明了人工合成胰岛素拥有天然胰岛素的活性。

  经过一系列的检测,最终证明,we将神服,中国团队在世界上第一次人工全合成了与天然胰岛素分子化学结构相同并具有完整生物活性的蛋白质,且生物活性达到天然胰岛素的80%。

  “胰岛素合成是一个复杂的系统工程。它是由51个氨基酸通过200多步化学反应而合成的具有生物活力的蛋白质。合成中每一个步骤都会影响最后的成败,因此对每一步反应都必须严格把关。每一步的产物均经过严格鉴定合格后才能开启下一步。”叶蕴华说。

  活性取决于每个分子基团的状态和位置,因此人工合成的每一步都是在对分子基团进行操作,其对精准度的要求可想而知,外界条件、溶液浓度等都不能差池半分,任何一步都决定之后的“活性”。


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